移植后淋巴增殖性疾病

流行病学：对235个中心18014例骨髓移植病人发生PTLD危险性的评估结果显示：10年的累积发病率为1%，其中82%在移植后1年内发病(每年120/10万)，移植后1～5月发病率最高，随后大幅度地下降，生存1年以上的病人的发病率为每年5/10万。早期发生PTLD的危险因素主要包括：①无关供者或HLA不匹配的相关供者(相对危险度RR＝4.1)；②去T细胞移植，尤其同时去除NK细胞时(RR＝12.7)；③应用抗淋巴细胞球蛋白(RR＝6.4)；④应用抗CD3抗体(RR＝43)。慢性GVHD是移植1年后发生PTLD的最危险因素。上述危险因素是可以相加的，有2个危险因素的病人，PTL的发病率为8%而有3个或以上危险因素的病人发病率升至22%。

    移植后病人淋巴增殖性疾病总的发病率约为1%，是普通人群的30～50倍，并且近年来有增加趋势。不同移植类型中，PTLD的发病率有区别：肺移植为2%～9%，心脏移植2%～6%，肾移植1%～3%，肝移植1%～2%，骨髓移植1%。这可能部分地与各种临床状况下病人的免疫抑制程度不同有关。

病因：目前基本明确引起PTL的主要原因是免疫抑制和EBV感染。

    尽管各种免疫抑制剂在发病中的具体作用尚不清楚，但总体的免疫抑制程度是决定发生本病的主要因素。EBV特异T细胞介导的免疫功能损伤在发病中起重要的作用。在正常情况下，EBV感染的B细胞受控于细胞毒T细胞，B细胞的生长和死亡处于平衡状态。一旦T细胞功能损伤，这种平衡即被打破，从而导致PTL的发生。

    感染了EBV的骨髓供者机体中约有1/100万的B细胞为携带病毒的转化B细胞，这些细胞在健康的供者体内如前所述处于平衡状态。但是，为了减少移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)进行去T细胞移植时，移植物中保留的转化B细胞将逃逸细胞毒T细胞的监护而迅速增殖。已有资料显示同时去除移植物中的成熟T和B细胞(如soybean lectin去除法)能明显减少异基因骨髓移植后EBV相关PTLD的发病率。另一方面，骨髓移植受者在移植前自身免疫功能摧毁也为转化的B细胞带来增殖机会，骨髓移植后早期是发生PTLD危险的时期。

    PTLD在儿童较常见的原因也与这一人群在移植前EBV血清学阴性比例较高有关。

发病机制：大多数移植后NHL的发病机制是病人在长期的免疫抑制状态下，感染的EBV诱导B细胞增殖。EBV诱导B细胞增殖的内在机理目前已基本清楚：一个EBV相关蛋白LMP-1触发了宿主细胞的肿瘤坏死因子家族的一些成员，从而导致细胞转化和生长。

    PTLD有多种组织病理学表现，现分别叙述如下：

    1.早期病变  反应性浆细胞增多症和传染性单核细胞增多症样病变的共同病理学特征是受累组织保留一定程度的正常结构如淋巴结窦、扁桃体隐窝和残留的反应性滤泡。不同的是前者以大量的浆细胞增生为特征，含极少量免疫母细胞，而后者具有典型的传染性单核细胞增多症的形态学特征，表现为副皮质区扩大，在T细胞和浆细胞的背景下含大量的免疫母细胞。

    2.多形性PTL  又称多形性B细胞增生和多形性B细胞淋巴瘤，其病理形态学特征是，受累组织正常结构完全破坏，代之以多种B细胞分化阶段的细胞浸润，包括免疫母细胞、浆细胞、小和中等大的淋巴细胞以及具有不规则核的中心细胞样细胞。此外，还可见坏死区和散在的大的不典型免疫母细胞浸润，有丝分裂象多见。

    3.单形性PTL

    (1)单形性B细胞PTL：淋巴结或其他受累组织结构消失，代之以大量转化细胞成片状肿瘤性生长，肿瘤细胞胞体大、核仁明显，胞质嗜碱性。值得注意的是，单形性不是绝对的，仅指大多数细胞为均一性，可含一定数量的怪状和多核细胞以及浆细胞样或浆细胞分化的细胞。

    大多数单形性B细胞PTL为DLBCL，并且其中多数为免疫母细胞变异型，其次为中心母细胞型和间变细胞型。少部分病例为BL。浆细胞骨髓瘤和浆细胞瘤样PTL最少见。

    (2)单形性T细胞PTL：较少见，占PTL病例总数的4%～14%，已报道的组织病理学类型多样，几乎覆盖整个T细胞肿瘤谱，包括皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病和外周T细胞淋巴瘤(非特殊型)等。

    4.HL和HL样PTL  因为R-S样细胞也可见于一些多形性PTL病例，因此在诊断HL时应该根据典型的形态学和免疫表型特征。HL样PTL的EBV总是阳性。 细胞免疫学反应性浆细胞增多症和传染性单核细胞增多症样病变的免疫表型分析显示同时存在多克隆的B细胞、T细胞、浆细胞。免疫母细胞典型地EBV-LMP＋。多形性PTL的病灶同时存在B和T细胞，sIg和cIg为多型或单型，大部分病例的免疫母细胞中可测到EBV-LMP1和EBNA2。单形性B细胞PTL的肿瘤细胞表达CD19、CD20、CD79a，其中50%病例表达单克隆IgH，大多数病例EBNA2和LMP1阳性，一些肿瘤细胞也表达T细胞抗原，尤其是CD4和CD45RO，这些抗原在EBV感染的B细胞中表达上调，因此，不能单凭测到这些抗原的表达就认为是T细胞系来源。此外，许多病例尚可表达CD30，不管肿瘤细胞是否为间变性细胞。单形性T细胞PTL的表型为全T抗原阳性，并根据不同的类型可表达CD4或CD8，CD56或CD30，αβTCR或γδTCR。部分病例EBV阳性。经典型HL表达CD15和CD30，HL样PTL的表型常不典型，往往表达B细胞抗原，几乎所有病例均为EBV阳性。

临床表现：50%以上PTL病人表现为结外肿块，累及器官包括胃肠道、肺、皮肤、肝、CNS和移植物自身，尤其CNS受累，见于20%～25%病人，这在普通人群少见。移植物受累的概率也很高，与CNS的相似。移植物受累可以导致移植脏器的功能异常。临床分型见表1。

鉴别诊断：PTL在临床上主要表现为结外的病变，且多为非特异性表现，因此需要高度的警惕性才能发现。并且，各型PTL的生物学特征和组织病理特点均不一样，因此需要多种检查方法加以诊断和鉴别。

治疗：

    1.减低免疫抑制强度  减低免疫抑制强度后大部分多克隆淋巴增殖性疾病能得到完全控制或明显改善。

    对于严重病人可将泼尼松减至维持量7.5～10mg/d，并停用其他免疫抑制剂，如果无疗效(指在10～20天内肿瘤肿块无缩小)则需考虑其他治疗。对于病灶局限的病情较轻的病人，停用硫唑嘌呤，泼尼松和环孢素(或他克莫司(FK506))剂量减半，必要时在2周后再减半免疫抑制强度。

    2.抗病毒治疗  阿昔洛韦有或更昔洛韦与其他方法一起用于治疗PTL。

    3.化学治疗和放射治疗  对于单克隆恶性转化的PTL，首选的治疗方法也是减少免疫抑制强度，如果没有效果再选择化疗或其他方法。新近的资料表明强烈化疗如CHOP或ProMACE-CytaBOM等方案对于这些病人具有更好的疗效。在化疗期间停用所有的免疫抑制治疗，在最后一个疗程化疗结束后再重新开始应用。对有局灶性病变或CNS受累的病人，在受累部位进行放疗是有益的。

    4.干扰素α  干扰素α具有抗病毒作用，因此也用于本病的治疗。干扰素α(500万U，每周3次)治疗3个月为一疗程。

    5.免疫治疗

    (1)抗B细胞抗体：应用小鼠单克隆抗体CD21和CD24治疗。此外，抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗(美罗华)也在临床试验之中，并已初步取得较好的疗效。

    (2)过继免疫治疗：LAK细胞治疗。另一用于严重的多克隆PTL和一些单克隆B细胞淋巴瘤的过继免疫治疗的方法是供者淋巴细胞输注或EBV特异的T细胞株细胞输注。

    (3)静脉输注免疫球蛋白：常与其他方法联合应用。

预后：文献报道本病的总的生存率为25%～35%，预后随着疾病的克隆性和严重程度的不同而变化。单克隆恶性淋巴瘤的死亡率高达80%，其中T细胞淋巴瘤的预后更差。用于普通人群NHL患者的国际预后指数(IPI)在PTL病人预后判断中的应用价值有限。一组61例病人的多元分析资料表明，一般状况2级和累及1个以上病灶是2个预后差的指标，中位随访22个月时，在有1个和2个预后差指标的两组病人中，前者和后者的中位生存期分别为34个月和1个月。

预防：由于PTL的发生与免疫抑制程度密切相关，预防的措施主要是减少病人应用过多的免疫抑制剂。一组82例肾移植儿童病人的资料显示，1989～1992年的29例病人在用以FK506为基础的抗排异方案治疗后，其中5例发生了PTL，发病率为17%；1993～1996年的53例病人采取了快速减少FK506和糖皮质激素用量，而仅2例发展为PTL，即发病率降为4%。

    目前抗EBV特异的细胞毒T细胞已预防性地用于高危发生EBV诱导的淋巴瘤的异基因骨髓移植受者中。此外，由于供者B细胞似乎是骨髓移植后EBV相关淋巴瘤的起源，去除供者B细胞可能也是一种较简单的预防措施。